Javlor

1 ml di concentrato contiene 25 mg di vinflunina (come bitartrato).

Azione

Farmaco antitumorale. Legandosi con la tubulina in corrispondenza o in prossimità dei siti di legame degli alcaloidi della Vinca, vinflunina inibisce la sua polimerizzazione nei microtubuli, disturba la dinamica dei microtubuli, provoca una progressiva inibizione della formazione del fuso mitotico e, di conseguenza, arresta la mitosi cellulare e la morte cellulare per apoptosi. In vivo, la vinflunina ha una forte attività antitumorale in vari modelli murini di cancro umano, sia in termini di prolungamento del tempo di sopravvivenza che di inibizione della crescita tumorale. La farmacocinetica di vinflunina è lineare nell'intervallo di dosaggio (da 30 mg / m2 a 400 mg / m2) utilizzato nei pazienti oncologici. La concentrazione di vinflunina nel sangue è in larga misura correlata alla gravità della leucopenia, neutropenia e affaticamento. Circa il 67% di esso è legato alle proteine ​​plasmatiche. Il volume terminale di distribuzione è elevato, circa 35 l / kg, suggerendo un'ampia distribuzione nei tessuti. Viene metabolizzato con la partecipazione di esterasi polifunzionali a 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - il metabolita attivo e principale metabolita nel sangue, nonché dal CYP3A4 ad altri metaboliti inattivi. Il T0,5 di vinflunina nella fase finale è di circa 40 ore DVFL si forma più lentamente e viene eliminato più lentamente (T0,5 circa 120 ore). La vinflunina ei suoi metaboliti vengono escreti nelle feci (2/3) e nelle urine (1/3).

Dosaggio

Per via endovenosa. Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nell'uso di farmaci antitumorali e deve essere limitato a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Prima di iniziare ogni ciclo di trattamento deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. Per iniziare il trattamento (prima somministrazione), l'ANC iniziale deve essere ≥ 1.500 / mm3, la conta piastrinica ≥ 100.000 / mm3. La dose raccomandata di vinflunina è 320 mg / m2. ogni 3 settimane Se il performance status (PS) WHO / ECOG è 1 o 0 e si è verificata una precedente irradiazione del bacino, il trattamento deve essere iniziato alla dose di 280 mg / m2. In assenza di qualsiasi tossicità ematologica nel ciclo 1 con conseguente ritardo o riduzione della dose, la dose può essere aumentata a 320 mg / m2 ogni 3 settimane per i cicli successivi. Ritardo della dose nei cicli successivi a causa della tossicità. Per i pazienti con ANC 3 o piastrine 3 il giorno dell'infusione, il trattamento deve essere ritardato fino al miglioramento (ANC ≥ 1.000 / mm3 e piastrine ≥ 100.000 / mm3) e la dose deve essere aggiustata secondo necessità; se non ci sono miglioramenti entro 2 settimane, il trattamento deve essere interrotto. Se il giorno dell'infusione programmata si verifica una tossicità moderata, grave o pericolosa per la vita, il trattamento deve essere ritardato fino a quando il paziente non si è ripreso da segni di tossicità moderati o assenti o fino a quando il paziente non ha raggiunto le condizioni originali e la dose aggiustata secondo necessità se non ci sono miglioramenti entro 2 settimane, il trattamento deve essere interrotto. Il trattamento deve essere interrotto se si verifica ischemia miocardica in pazienti con anamnesi di infarto miocardico o angina. Aggiustamenti della dose in base alla tossicità. Se un paziente manifesta: neutropenia di grado 4 (ANC 3)> 7 giorni o neutropenia febbrile (ANC 3 e febbre ≥ 38,5 ° C) o mucosite o costipazione di grado 2 ≥ 5 giorni o ≥ grado 3di qualsiasi durata o qualsiasi altro tipo di tossicità di Grado ≥ 3 (eccetto vomito o nausea di Grado 3), per il primo di tali eventi avversi, la dose di vinflunina deve essere ridotta a 280 mg / m2. (per una dose iniziale di 320 mg / m2) o fino a 250 mg / m2 (per la dose iniziale di 280 mg / m2); per l'evento 2, la dose di vinflunina deve essere ridotta a 250 mg / m2. (nel caso della dose iniziale di 320 mg / m2) o interrompere definitivamente il trattamento (nel caso della dose iniziale di 280 mg / m2); per l'evento 3, il trattamento deve essere interrotto definitivamente (alla dose iniziale di 320 mg / m2). Aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza epatica. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con un tempo di protrombina> 70% del normale (PW) e almeno uno dei seguenti criteri: . Dose di 200 mg / m2 una volta ogni 3 settimane è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B) o nei pazienti con tempo di protrombina ≥ 50% PW e bilirubina> 3 x ULN e con aminotransferasi> ULN e GGT> ULN. La vinflunina non è stata studiata in pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh C), o in pazienti con un tempo di protrombina di 5 x ULN, o con transaminasi isolate> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN solo se metastatico fegato) o con un livello GGT> 15 x ULN. Aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale. CCr (clearance della creatinina)> 60 ml / min - non è necessario alcun aggiustamento della dose. Compromissione renale moderata (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 una volta ogni 3 settimane Grave insufficienza renale (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 di superficie corporea ogni 3 settimane Se si verifica tossicità, aggiustare la dose per i cicli di trattamento successivi come descritto di seguito. Aggiustamenti della dose nei pazienti anziani. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età compresa tra 2 ogni 3 settimane Per i pazienti di età ≥ 80 anni - 250 mg / m2 ogni 3 settimane Se si verifica tossicità, la dose deve essere aggiustata nei cicli di trattamento successivi come descritto di seguito. Aggiustamenti della dose in base alla tossicità in pazienti con insufficienza renale o anziani. Neutropenia di grado 4 (ANC 3)> 7 giorni o neutropenia febbrile (ANC 3 e febbre ≥ 38,5 ° C) o mucosite o costipazione di grado 2 ≥ 5 giorni o ≥ grado 3 per qualsiasi durata o altro tipo Tossicità di grado ≥ 3 (eccetto per vomito o nausea di grado 3), per il primo di tali eventi avversi, la dose di vinflunina deve essere ridotta a 250 mg / m2. (per una dose iniziale di 280 mg / m2) o fino a 225 mg / m2 (per una dose iniziale di 250 mg / m2); per l'evento 2, il trattamento deve essere interrotto definitivamente (indipendentemente dalla dose iniziale di vinflunina). Modo di dare. Il concentrato deve essere diluito prima della somministrazione (utilizzando una soluzione di NaCl allo 0,9% per infusione o una soluzione di glucosio al 5% per infusione). Somministrare solo per via endovenosa, in un'infusione di 20 minuti. Non somministrare come bolo endovenoso. La somministrazione intratecale può essere fatale. Il farmaco può essere somministrato sia tramite puntura venosa periferica che tramite accesso centrale. Quando infusa in una vena periferica, la vinflunina può causare irritazione alle vene; in caso di vene sottili o dure, linfedema o una recente puntura della stessa vena, può essere più vantaggioso somministrare il farmaco utilizzando un catetere venoso centrale. Per prevenire lo stravaso, assicurarsi che l'ago sia posizionato correttamente nella vena prima di iniziare l'infusione. Per lavare la vena, somministrare sempre almeno lo stesso volume di soluzione per infusione di NaCl allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5% per infusione dopo la diluizione del farmaco.

Indicazioni

Monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma a cellule transizionali avanzato o metastatico delle vie urinarie dopo fallimento di una precedente terapia con platino; l'efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state stabilite in pazienti con un performance status (PS) ≥2.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla vinflunina, ad altri alcaloidi della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Infezione grave recente (nelle ultime 2 settimane) o in corso. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 3 al basale per la prima somministrazione, ANC 3 al basale per le somministrazioni successive. Conta piastrinica 3. Allattamento al seno.

Precauzioni

Non ci sono indicazioni per l'uso di vinflunina nei bambini. Prima di ogni infusione di vinflunina deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo per determinare i livelli di ANC, piastrine ed emoglobina. La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con tossicità ematologica. Usare con cautela nei pazienti a rischio di aritmie (inclusa insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, ipopotassiemia) e in pazienti con anamnesi di malattie cardiache (specialmente in pazienti con anamnesi di infarto miocardico, ischemia o angina). I pazienti che ricevono il farmaco devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di effetti cardiaci avversi. La somministrazione di vinflunina deve essere interrotta in caso di ischemia miocardica. A causa del rischio di iponatremia grave, si raccomanda il monitoraggio regolare dei livelli di sodio nel sangue durante il trattamento con vinflunina. Nei pazienti con insufficienza epatica, insufficienza renale da moderata a grave, la dose deve essere ridotta nei pazienti di età ≥75 anni. Il trattamento con vinflunina deve essere interrotto nei pazienti con sintomi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (come mal di testa, confusione, convulsioni, disturbi visivi, ipertensione, nausea, vomito). La pressione sanguigna deve essere monitorata nei pazienti che sviluppano sintomi di PRES. Si consiglia l'imaging del cervello per confermare la diagnosi. I segni clinici e radiologici di solito si risolvono rapidamente senza sequele dopo l'interruzione del trattamento. A causa del potenziale della vinflunina di causare stitichezza, i pazienti devono essere avvisati di una dieta appropriata, inclusa l'idratazione orale, l'assunzione di fibre e l'uso di lassativi nei giorni da 1 a 5 o 7 del ciclo di trattamento. I pazienti a maggior rischio di stipsi (ad es. Analgesici oppioidi concomitanti, cancro peritoneale, resistenza addominale, precedente intervento chirurgico addominale maggiore) devono ricevere lassativi osmotici una volta al giorno al mattino prima della colazione nei giorni da 1 a 7. . La dose di vinflunina deve essere aggiustata se è presente tossicità gastrointestinale o mucosite.

Attività indesiderabile

Molto comune: neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, iponatremia, diminuzione dell'appetito, neuropatia sensoriale periferica, costipazione, dolore addominale, vomito, nausea, stomatite, diarrea, alopecia, mialgia, astenia, affaticamento, reazioni al sito di iniezione , febbre, perdita di peso. Comune: infezione con neutropenia, infezione (virale, batterica, fungina), neutropenia febbrile, ipersensibilità, disidratazione, insonnia, sincope, mal di testa, capogiri, nevralgia, disgeusia, neuropatia, mal d'orecchi, tachicardia, ipertensione, trombosi venosa, infiammazione vene, ipotensione, dispnea, tosse, ostruzione intestinale, disfagia, alterazioni nella parte buccale della bocca, indigestione, eruzione cutanea, orticaria, prurito, sudorazione eccessiva, debolezza muscolare, dolore alle articolazioni, schiena, mascella, arti, ossa, scheletrico, dolore toracico, brividi, dolore, gonfiore. Non comune: sepsi neutropenica, dolore tumorale (riportato nell'esperienza post-marketing), sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (riportata dopo la commercializzazione), neuropatia motoria periferica, disturbi visivi, vertigini, tinnito, ischemia miocardica, infarto miocardico, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), mal di gola e laringe, deglutizione dolorosa, disturbi gastrici, esofagite, alterazioni gengivali, secchezza della pelle, eritema, insufficienza renale, stravaso, transaminasi elevate, aumento peso corporeo. Raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (riportata nell'esperienza post-marketing).

Gravidanza e allattamento

Studi su animali hanno dimostrato che la vinflunina è teratogena ed embriotossica; esiste un potenziale rischio di sviluppare difetti embrio-fetali negli esseri umani. La vinflunina non deve essere utilizzata durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Uomini e donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di vinflunina. In caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio per il feto e deve essere attentamente monitorata. Deve essere presa in considerazione la consulenza genetica. La consulenza genetica è consigliata anche ai pazienti che desiderano avere figli dopo la terapia. L'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con vinflunina. A causa della possibilità di infertilità irreversibile associata al trattamento con vinflunina, si deve consigliare la conservazione del campione di sperma prima dell'inizio del trattamento.

Commenti

In caso di effetti collaterali che influenzano la capacità di concentrazione e di reazione (ad es. Affaticamento, capogiri, svenimento), non è raccomandato guidare o usare macchinari. Il farmaco deve essere conservato a 2-8 gradi C.

Interazioni

La vinflunina non ha proprietà induttori di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4, né è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con cisplatino, carboplatino, capecitabina, gemcitabina e doxorubicina (sebbene la combinazione con doxorubicina sia associata a un rischio particolarmente elevato di tossicità ematologica). La vinflunina è un substrato Pgp come altri alcaloidi della vinca, ma con minore affinità - il rischio di interazioni clinicamente significative in questo meccanismo dovrebbe essere basso. Forti inibitori del CYP3A4 (ad es. Ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo e succo di pompelmo) e potenti induttori (ad es. Rifampicina e erba di San Giovanni - Hypericum perforatum) possono aumentare o diminuire i livelli ematici di vinflunina e DVFL, rispettivamente - la combinazione di vinflunina e questi farmaci deve essere evitata . Paclitaxel e docetaxel (substrati del CYP3) possono rallentare leggermente il metabolismo di vinflunina. L'uso concomitante di vinflunina e altri farmaci che prolungano l'intervallo QT / QTc non è raccomandato a causa dell'aumentato rischio di aritmia. L'uso di vinflunina con doxorubicina pegilata / liposomiale ha determinato un aumento apparente della concentrazione del 15-30% e una diminuzione apparente da 2 a 3 volte dell'AUC della doxorubicina, mentre non nella concentrazione del metabolita doxorubicinolo (tali cambiamenti possono essere correlati all'adsorbimento di vinflunina sui liposomi e ad un cambiamento nella distribuzione componenti del sangue): utilizzare questo tipo di combinazione con cautela. L'uso concomitante di analgesici oppioidi con vinflunina può aumentare il rischio di stitichezza.

Il preparato contiene la sostanza: Vinflunina